2024年11月11日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature Genetics》期刊上发表了题为“Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease”的研究文章。该研究通过SomaScan 5 & 7k panel测量了来自3506份脑脊液（CSF）样本的数据，并结合基因组信息，分析了6361种蛋白质，生成了有史以来最大的CSFpQTL图谱。

研究确定了1883种蛋白质与3885种关联关系，其中新增2885个pQTL，表明CSF中存在独特的基因调控现象。在3号染色体的3q28（邻近OSTN基因）和19号染色体的19q1332（邻近APOE基因）上，识别出了富含CSF的多效性区域，这些区域包含大量与神经元特异性和神经发育相关的基因。

研究通过蛋白质组全关联研究（PWAS）、共定位和孟德尔随机化分析，将这些关联结果与阿尔茨海默病（AD）相结合，识别出了38种潜在的致病蛋白，其中有15种已具备可用药物基础。此外，研究团队还开发出了一种基于蛋白质组学的AD预测模型，其性能超越了传统的遗传学模型。这些发现将进一步深化我们对生物学机制的理解，并帮助确定与大脑及神经系统性状相联系的致病蛋白和可成药蛋白。

在该项研究中，涉及多个研究队列的数据，包括ADNI、Barcelona-1、DIAN、FACE等，其中ADNI提供了689个样本，Barcelona-1提供了198个样本，DIAN提供了195个样本，FACE提供了439个样本，Knight-ADRC则提供了805个和47个样本。这一数据的多样性有助于提高研究结果的可靠性和广泛适用性。

通过SomaScan 7k技术，对来自3506名具有欧洲血统的无血缘关系个体进行了CSF的蛋白质组学分析，样本中包括1243名认知正常对照者和1021名晚发性AD患者。在此过程中，研究确定了2042个适配体（对应1883种蛋白质）的2477个索引pQTL关联。这些发现再次强调了确定组织特异性蛋白质组数据集在理解复杂性状中的重要性，尤其是在阿尔茨海默病的背景下。

多效性基因组区域被确认可能是生物通路的关键驱动因素，研究作者在基因组中识别了166个与至少两种蛋白质相关的区域。特别是在3q28区域与208种独特蛋白质相关联的发现突出了潜在的生物学意义。这些区域的蛋白质与神经过程密切相关，有助于揭示有效的治疗靶点和生物标志物。

研究者还利用PWAS、孟德尔随机化（MR）和共定位分析，通过这些互补方法，深入扩展了在AD背景下的研究。经FDR校正后，108种蛋白质的125个pQTL与AD显著相关，并且在MR分析中确定了17种可能的致病蛋白。这些结果为理解AD的发病机制以及寻找潜在的治疗策略提供了新的视角。

在药物发现方面，研究者进一步在DrugBank中搜索了针对AD相关蛋白质的治疗化合物，并鉴定出38种蛋白质中有15种及其对应的分子。通过这些分析，团队不仅找到了多个致病和可成药的蛋白质潜在靶点，同时也强调了与阿尔茨海默病的复杂交互关系。

这些研究不仅展示了蛋白质在生物过程中的重要角色，还为未来的AD治疗提供了新的方向。希望鸿运国际能够借助这些创新发现，在生物医疗领域持续发力，为阿尔茨海默病的早期发现和治疗提供更有效的方案。

结合这项重要研究的成果，科研团队的努力进一步证实了生物标志物组合对于识别AD风险个体的关键作用。在此背景下，事业的成功将有助于推动相应的临床应用以及新药物的研发。