阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种隐匿发病、逐渐加重的神经退行性疾病，其主要病理特征为β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成和神经原纤维缠结（NFTs）(Knopman DS, et al. 2021)。AD患者通常表现出渐进性的认知能力下降，包括记忆力衰退、语言功能障碍、执行能力下降和注意力不集中，严重影响其社交、职业和日常生活功能。AD不仅对患者造成了灾难性的影响，也给家庭和社会带来了沉重的经济负担和照料压力。当前，诊断AD主要依赖于脑脊液中Aβ、Tau和p-Tau蛋白水平的检测，以及脑部PET-CT检查。然而，由于脑脊液采集涉及侵入性，患者的接受度较低；此外，PET-CT检查费用高昂，导致其在早期患者及无症状人群中的广泛应用受到限制。因此，研发便捷的AD早期诊断方法成为该领域的一大瓶颈。

2024年1月2日，浙江大学吴志英团队在《Cell》子刊《The Innovation》（IF：332）上发表了一篇题为“Alzheimer’s disease early diagnostic and staging biomarkers revealed by large-scale cerebrospinal fluid and serum proteomic profiling”的研究文章。该研究通过收集AD患者的脑脊液（CSF）和血清样本进行蛋白质组分析，利用机器学习模型开发了用于AD早期诊断的包含19种脑脊液蛋白和8种血清蛋白的面板。同时，验证了21种核心的AD阶段依赖性差异蛋白，并分析了这些蛋白作为识别AD早期诊断和分期生物标志物的潜力。

研究结果表明，作者通过对发现队列中AD样本与对照样本进行TMT蛋白质组分析，在190种差异蛋白中识别出167种表达上调和4种表达下调的蛋白，最终确定其可以作为AD诱导的轻度认知障碍（MCI）患者的CSF诊断标志物。进一步的Ingenuity途径分析显示，细胞外基质（ECM）代谢在AD的发病机制中起着关键作用。

为了验证发现队列中的差异蛋白，作者在独立的多中心队列中进行平行反应监测（PRM），验证了57种脑脊液差异蛋白和12种血清差异蛋白的表达。此外，为了探索利用差异蛋白区分AD诱导的MCI与正常对照（CN），作者采用随机森林机器学习模型，在MCI和CN的CSF蛋白质组学数据中识别出含19种蛋白的面板，显示出极高的准确性（AUC = 0.984）。文献检索还发现，这19种差异蛋白中有数种与AD的发生密切相关。

在研究的后续阶段，作者分析了19种CSF早期诊断生物标志物与Aβ42、Tau和p-Tau水平的相关性，发现多种生物标志物与这些关键蛋白水平均有相关性。这表明，AD的进展不仅受到Aβ和p-Tau的影响，还涉及到复杂的分子途径。

此外，作者还识别出AD不同阶段（轻度、中度和重度）的差异蛋白，并进行信号通路分析，发现与胰岛素、钙依赖性蛋白激酶II和微管相关蛋白Tau（MAPT）相关的信号通路。这些发现不仅为理解AD的病理机制提供了新的视角，也为临床早期筛查与分期提供了潜在的生物标志物。

总结来说，作者的研究通过蛋白质组学分析，成功开发出针对AD早期分期和诊断的生物标志物。基于机器学习的CSF和血清面板的建立，将为未来临床AD筛查提供数据基础。该研究成果不仅具有学术价值，还为广大的AD患者群体带来希望，同时也凸显了鸿运国际在推动生物医学研究领域的重要作用。