鸿运国际深度探讨：糖尿病与脂肪肝的隐秘原因究竟为何？最新研究揭示，肝脏中RNA去甲基化酶ALKBH5，竟然是调节血糖与血脂的“关键开关”！通过两条独立的信号通路，它如同“双保险”一般，维持着身体的代谢平衡。这项前沿研究荣登《Science》杂志，为代谢疾病的治疗提供了全新的思路。

研究概述

文章标题：《Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling》

发表期刊：《Science》 发表时间：2025

作者团队：哈尔滨工业大学 陈政研究员团队

IF：448 DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现

首先，ALKBH5在代谢相关的RNA结合蛋白中得到了确认。在肥胖状态下，肝脏中ALKBH5的表达上调。受到蛋白激酶A（PKA）的影响，ALKBH5在Ser362位点发生磷酸化，进而从细胞核转移至细胞质。

其次，ALKBH5的缺失导致代谢失控：实验中剔除小鼠肝脏中的ALKBH5后，血糖水平骤升，并伴随脂肪肝的出现，形成明确的代谢紊乱“模型”。

关键机制

ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），影响代谢基因的表达：

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活后会导致“产糖”过程加速。通过肝细胞特异性剔除Alkbh5（HKO）或引入S362A突变的小鼠实验显示，血糖水平显著降低，这一现象通过抑制GCGR信号通路，能够有效抵抗高脂饮食诱导的高血糖与糖耐量异常。

通路二：干预“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1是脂质合成的核心信号，活跃时会使肝脏转变为“储油罐”。ALKBH5通过结合Egfr基因内含子增强子，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，从而促进脂质合成。Alkbh5的缺失通过抑制该通路，降低饮食诱导的MAFLD和高脂血症的发生。

双通路的互相独立性

在Alkbh5-HKO肝脏中恢复GCGR表达可以改善血糖情况，但对脂代谢没有影响；而恢复EGFR表达则会导致肝脏甘油三酯（TAG）、血清TAG、总胆固醇（TC）及ALT活性升高，而不改变糖代谢。

研究意义与展望

这项研究在理论上具有突破意义，首次发现RNA的表观修饰（m6A）能够独立调控糖脂代谢，挑战了传统认知。此外，ALKBH5有望成为糖尿病和脂肪肝的新靶点，未来可能开发出“一箭双雕”的治疗药物。通过针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）进行单独用药，能够有效减少全身副作用。

针对未来的展望，ALKBH5在人体肝脏中的作用是否同样重要？是否有可能开发ALKBH5激活剂来逆转代谢紊乱？此外，ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也展现“隐藏技能”？

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