近年来，多个关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究显示，肠道菌群在调节宿主的健康与疾病中发挥着重要作用。其中，结合“16S/宏基因组与代谢组”的分析方法，已成为这一领域的经典策略。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的发展，研究发现宿主组织中的异常表现常与其细胞群体的表达异常相伴随。因此，在“肠-靶轴”研究中引入单细胞转录组和空间组学，不仅能够深入解析肠道菌群的代谢产物如何诱导组织细胞异常表达，从而导致组织的病变过程，还能够提升研究的深度和广度。

本文将分享一项复旦大学团队发表在《Nature Aging》上的研究，题为“Gutmicrobial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”。该研究融合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组以及蛋白磷酸化数据，直观地阐明了肠道菌群分泌的代谢物如何激活细胞衰老程序，进而诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老，同时发现使用外源性抗衰老剂能够逆转这一过程。

研究方法和步骤

研究中选取132例年龄在22岁到104岁之间的健康个体，进行血浆样本的靶向代谢组及粪便样本的宏基因组检测。此外，通过对腹腔注射苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的小鼠及对照组的小鼠的肾脏和肺部组织进行单细胞转录组检测，进一步探索其机制。

研究结果

1. PAGln与年龄的相关性

在所有样本的血浆中，共检测到166种代谢物，其特征显示出与年龄相关的差异。分析结果表明，随着年龄的增长，苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）及其前体代谢物——苯乙酸（PAA）的浓度均有所增加，并在不同年龄组中得到验证。

2. 血浆代谢物与肠道微生物特征的关系

研究发现，灵长类动物肠道微生物能够将L-苯丙氨酸转化为PAA，并与血浆中谷氨酰胺结合形成PAGln。同时，宏基因组分析显示，老年人群的肠道微生物组成差异明显，特定微生物种类与PAA和PAGln的高浓度显著相关。

3. 老年人群肠道微生物的PAA产生能力

进一步分析显示，老年人群的肠道微生物群在产生PAA方面表现出更强的能力，通过基因分析发现，特定的酶类基因与血浆中PAGln和PAA的水平呈显著正相关。这表明老年人群的肠道微生物在衰老过程中发挥着重要作用。

4. PAGln引发的细胞衰老机制

本研究证实，PAGln在体内外均能够诱导细胞衰老，且表现出剂量依赖性。在细胞实验中，PAGln处理的细胞出现生长抑制，并伴随衰老相关标记物表达的增加。小鼠实验进一步确认了在PAGln影响下肾脏和肺部组织的衰老。

5. 通过线粒体功能障碍导致细胞衰老

研究显示，PAGln处理的细胞出现线粒体功能障碍，导致DNA损伤，提示其在诱导细胞衰老的机制中发挥了关键作用。

6. 影响细胞衰老的信号通路

实验结果表明，PAGln通过ADR-AMPK途径诱导细胞衰老，进一步探索发现，抑制相关通路可以缓解PAGln引起的细胞衰老现象。

7. 应用抗衰老探讨细胞清除的效果

最终，通过使用卡维地洛（Carvedilol）等药物，能够有效减轻PAGln诱导的DNA损伤和衰老标志物的表达，从而具有潜在的抗衰老作用。

总结而言，本文利用多组学结合实验的方法，直接揭示了老年群体中肠道菌群合成的PAGln如何通过影响线粒体功能和DNA损伤，导致细胞及组织的衰老过程。这项研究有助于进一步理解肠道菌群与宿主衰老的关系，并为衰老相关疾病的干预提供新的思路。

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