肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是其主要病因之一。尽管抗病毒治疗如核苷（酸）类似物（NAs）能有效抑制HBV复制并降低HCC的风险，但仍有部分患者在长期治疗后发展为HCC。因此，寻找新的预防策略显得尤为重要。

近年来，代谢物作为信号分子的作用逐渐受到重视。研究表明，代谢物能够调节细胞的生物行为，包括肿瘤的发生和发展。长链酰基肉碱（LCACs）作为一类重要的代谢物，参与脂肪酸的β-氧化过程。然而，LCACs在HCC发展中的作用尚不明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院的孙剑与侯金林团队，以及中科院生物物理研究所的卜鹏程团队联合在《Acta Pharmaceutica Sinica B》上发表了题为“Long-chain acylcarnitine deficiency promotes hepatocarcinogenesis”的研究论文。通过大规模前瞻性队列研究，揭示了基线血浆中LCACs水平与HCC风险之间的关系。研究结果表明，LCACs缺乏是慢性乙型肝炎患者在接受抗病毒治疗后发展为HCC的驱动因素，为不良预后的患者提供了新的治疗靶点。

本研究采用了NAs治疗并达到完全病毒抑制（HBVDNA<20IU/mL）的慢性乙型肝炎患者（共152例，其中76名发展为HCC，76名未发展为HCC）的血浆样本，进行细胞实验和动物模型研究。研究的技术路线包括：1）使用患者基线血浆培养肝癌细胞模型并进行RNA测序；2）利用非靶向代谢组学阐明两组患者血浆代谢轮廓差异；3）探索LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果；4）解析其抗肿瘤的代谢途径；5）挖掘机制，说明LCACs通过调节H3组蛋白乙酰化抑制肝癌发生。

研究结果显示，患者的基线血浆对HCC细胞增殖有显著影响。不少研究发现，HCC患者的基线血浆能够促进HCC细胞的增殖和克隆形成能力，且与细胞周期进展相关基因的表达存在正相关关系。此外，通过非靶向代谢组学技术分析，HCC患者组中的多种长链酰基肉碱出现明显下调，与HCC风险负相关。研究还表明，LCACs在生理浓度下展现出抗肿瘤效果，显著抑制HCC细胞的增殖，并在小鼠模型中验证这一效应。

进一步研究发现，LCACs的抗肿瘤作用依赖于其代谢途径。实验结果证实，LCAC-16:0能够被细胞摄取并转化为乙酰-CoA，增加细胞内的乙酰-CoA水平，并通过调节组蛋白H3的乙酰化来抑制HCC的发生。LCAC-16:0显著上调了HCC细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，从而激活KLF6/p21信号通路，最终抑制HCC细胞的增殖，这一发现为LCACs在HCC预防与治疗中的潜在应用提供了重要依据。

总结，本研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中对HCC发展的抑制作用，显示出在HCC患者的基线血浆中LCACs含量较低，而其水平与HCC风险呈负相关。这些发现为后续研究提供了理论基础，强调了LCACs作为天然代谢物在临床中的应用前景。

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