### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者自出生起便暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅依靠LDL-C指标来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在一定的困难。此外，FH的临床诊断通常依赖于遗传检测及荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，而对于部分患者（如LDL-C在190-220 mg/dL的患者），DLCNS也存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助诊断。

在本研究中，FH患者分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），样本来自意大利、俄罗斯等地。对照组则包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学关键作用标志物筛选

通过Olink蛋白组学，我们从264种蛋白中快速筛选出FGF-5，其NPX值在FH患者中呈现出2倍以上的显著差异（log2FC1，P<0.0001），且ROC曲线AUC达到了0.99。随后，我们利用机器学习方法，使用Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5是主要的预测因子（重要性评分最高），并有效排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰效果。在不同的独立队列中（包括意大利、俄罗斯和荷兰），Olink检测到的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

### 亮点结果

FGF-5在FH患者中显著升高。与对照组相比，遗传诊断组（genFH）中的血浆FGF-5水平（NPX值）几乎是对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.0001）。ROC曲线下面积（AUC）达到了0.999（95% CI: 0.989-1.000），展现出近乎完美的特异性和敏感性。在俄罗斯的独立验证队列中，这一结果也得到了确认（AUC=1.000）。

尽管FGF-5在LDL-C匹配的genFH与HC中依然显示出显著的区分能力（AUC=0.969），机器学习模型还识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中始终是显著的标志物。

### 生物学意义与机制探讨

FGF-5在细胞增殖和分化中发挥重要作用，结合FGFR受体后会激活MAPK、Ras等信号通路，这可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑的机制相关。在临床应用方面，此方法能够补充DLCNS的不足，FGF-5可帮助识别LDL-C中度升高但DLCNS评分低的FH患者。另一方面，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的第一线工具，成为遗传检测的替代方案。

### 写在最后

本研究通过Olink血浆蛋白组学及机器学习方法，发现FGF-5是一种有前景的FH诊断生物标志物。FGF-5能够有效地区分FH患者（包括基因确认和临床诊断的病例）与HC个体以及正常对照，为FH的早期诊断和管理提供了新的思路。未来的研究应验证FGF-5的临床应用价值，开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效能；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。然而，本研究也有一些局限性，如FH队列样本量较小，需在更大规模的队列中验证；研究主要集中于高加索人群，需要拓展到其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚未明确，仍需更深入的研究。

在此，我们也期待鸿运国际能够在生物医学研究领域发挥更大的作用，为高胆固醇血症患者的管理提供更多的创新方案。